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索坦(舒尼替尼) 
 
【商品名】索坦
【通用名】苹果酸舒尼替尼胶囊
【英文名】Sunitinib Malate Capsules
【主要因素】苹果酸舒尼替尼
【性状】胶囊剂,内容物为黄色至橙色的颗粒
 
索坦Sutent(苹果酸舒尼替尼胶囊Sunitinib Malate Capsules),由辉瑞公司研发生产,是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(receptor tyrosine kinase inhibitor ,rTKI)。具有抑制肿瘤血管天生和抗肿瘤细胞生长的多重作用。
该药施展抗癌作用的靶点包罗:PDGFR(PDGFRα和PDGFRβ),VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),FLT-3, CSF-1R,kit和ret。该药上市十几年来,基于大量临床研究证据,已被多个国家和地域的医学指南推荐作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物(如美国、加拿大、欧洲、中国等)。
 
该药在中国大陆的顺应症为:
1、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST);
2、不能手术的晚期肾细胞癌(RCC);
3、不行切除的,转移性高分化希望期胰腺神经内渗透瘤(pNET)成年患者。
在海内晚期肾细胞癌的治疗方面,由于其起效迅速、耐受性优异,能够快速控制肿瘤症状、与其他靶向药物相比具有较高的临床有用率、能够有用的控制肿瘤的希望,已获得泌尿外科医生和肿瘤内科医生的普遍认可。
由于舒尼替尼针对许多差异受体,它也带来许多副作用,例如手足综合征、口腔炎和其它皮肤和皮下组织异常。随着临床用药履历的富厚和个体化用药战略的实验,药物相关的不良反映已经获得有用的控制。
 
顺应症
1、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)
2、不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)
3、不行切除的,转移性高分化希望期胰腺神经内渗透瘤(pNET)成年患者。
 
规格
12.5 mg,25 mg,50 mg
 
用法用量
本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg,逐日一次,口服,服药4周,停药2周(4/2给药方案)。
对于胰腺神经内渗透瘤,本品推荐剂量为37.5mg,口服,逐日一次,一连服药,无停药期。
与食物同服或差异服均可。
 
剂量调整
清静性和耐受性
对于胃肠间质瘤和转移性肾细胞癌,凭证患者个体的清静性和耐受性,以12.5mg为梯度单元逐法式整剂量。逐日最高剂量不凌驾75mg,最低剂量为25mg。
对于胰腺神经内渗透瘤,凭证患者个体的清静性和耐受性,以12.5mg为梯度单元逐法式整剂量。在3期临床试验中使用的最大剂量为逐日50mg。
凭证患者个体的清静性和耐受性情形可能需要中止治疗。
CYP3A4强抑制剂(如酮康唑)可增添本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或抑制作用最小的药物。若是必须与CYP3A4强抑制剂合并使用,应思量降低本品的剂量,最小可至37.5 mg,逐日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌),25 mg,逐日一次(胰腺神经内渗透瘤)(见【药物相互作用】)。
CYP3A4诱导剂(如利福平)可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或诱导作用最小的药物。若是必须与CYP3A4诱导剂合并使用,应思量增添本品的剂量,最大剂量不应凌驾87.5 mg,逐日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌),62.5 mg,逐日一次(胰腺神经内渗透瘤。若是增添本品剂量,应仔细监测患者的毒性反映(见【药物相互作用】)。
 
不良反映
由于各个临床研究的情形不尽相同,直接较量两种药物在差异临床研究中的不良反映发生率是不适当的,临床研究中的不良反映发生率也可能与临床实践中的情形有所差异。
胃肠间质瘤(GIST)、晚期肾细胞癌(RCC)或胰腺神经内渗透瘤(pNET)受试者最常见的不良反映(≥20%)是疲劳、乏力、发烧、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、吐逆、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、枢纽疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸难题、厌食和出血。关于潜在严重的不良反映:肝毒性、左心室功效障碍、QT间期延伸、出血、高血压、甲状腺功效不全、肾上腺功效的讨论见【注重事项】。胃肠间质瘤(GIST)、晚期肾细胞癌(RCC)和胰腺神经内渗透瘤(pNET)研究中发生的其他不良反映如下。
胃肠间质瘤(GIST)研究A中的不良反映
双盲研究中受试者的中位治疗一连时间,阻止中期剖析舒尼替尼组为2个周期(平均为3.0个周期,规模为1~9个周期),慰藉剂组为1个周期(平均为1.8个周期,规模为1~6个周期)。舒尼替尼组23例(11%)受试者发生了剂量减低,慰藉剂组无受试者发生剂量减低。舒尼替尼组和慰藉剂组划分有59例(29%)受试者和31例(30%)受试者发生治疗中止;划分有7%和6%的受试者因治疗相关的非致死性不良反映而导致永世性停药。
在试验的双盲治疗期,两个研究组治疗后泛起的大部门不良反映严重水平为1级和2级。舒尼替尼组和慰藉剂组陈诉的治疗后泛起的3级或4级不良反映发生率划分为56%和51%。
在试验的双盲治疗期,舒尼替尼组和慰藉剂组划分有12例(6%)受试者和3例(3%)受试者发生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛;划分有15例(7%)受试者和4例(4%)受试者发生发色改变;划分有10例(5%)受试者和2例(2%)受试者发生脱发。
慰藉剂组受试者4级实验室检查异常包罗淀粉酶 (1%),脂肪酶 (1%)和血红卵白 (2%)。
中期剖析后,该试验揭盲。慰藉剂组受试者有时机接受开放的舒尼替尼治疗(参见【临床研究】)。对241例随机分至舒尼替尼组的受试者,包罗139例同时在双盲期和开放期都接受舒尼替尼治疗,舒尼替尼中位治疗时间为6个周期(平均数8.5,规模1~44)。对255例最终接受开放期舒尼替尼治疗的受试者,中位治疗期从竣事双盲期最先盘算为6个周期(平均数7.8,规模1~37)。共有118例(46%)受试者需要中止治疗,72例(28%)受试者需要减低剂量。20%受试者由于泛起治疗后不良反映从而永世性停药。开放期接受舒尼替尼治疗受试者最常见的3或 4级药物相关不良反映为疲劳(10%)、高血压(8%)、乏力(5%)、腹泻(5%)、手足综合征(5%)、恶心(4%)、腹痛(3%)、厌食(3%)、粘膜炎(2%)、吐逆(2%)、甲状腺功效减退(2%)。
舒尼替尼组4级不良反映包罗背痛 (1%),枢纽痛 (<1%),呼吸难题(<1%),乏力 (<1%), 疲劳 (<1%), 肢痛 (<1%)和皮疹(<1%)。
IFN-a组4级不良反映包罗呼吸难题 (1%), 疲劳 (1%),腹痛 (1%)和抑郁 (<1%)。
包罗腰肋疼痛。
包罗味觉损失,味觉减退和味觉障碍。
包罗食欲减退。
包罗1例5级胃出血。
包罗抑郁情绪。
舒尼替尼组受试者4级实验室检查异常包罗尿酸(14%),脂肪酶(3%),中性粒细胞(2%),淋巴细胞(2%),血红卵白((2%),血小板(1%),淀粉酶(1%),ALT(<1%),肌酸激酶(<1%),肌酐(<1%),血糖升高(<1%),血钙下降(<1%),血磷(<1%),血钾升高(<1%)和血钠下降(<1%)。
IFN-α组受试者4级实验室检查异常包罗尿酸(8%),淋巴细胞(2%),脂肪酶(1%),中性粒细胞(1%),淀粉酶(<1%),血钙升高(<1%),血糖下降(<1%),血钾升高(<1%)和血红卵白(<1%)。
胰腺神经内渗透瘤3期试验中的不良反映
舒尼替尼组治疗中位时间为139天(规模13~532天),慰藉剂组为113天(规模1~614天)。舒尼替尼组19例受试者(23%)和慰藉剂组4例(5%)受试者一连用药>1年。25例舒尼替尼组受试者(30%)和10例慰藉剂组受试者(12%)发生停药。26例(31%)舒尼替尼组受试者和9例(11%)慰藉剂组受试者减低剂量。由于不良反映引起的停药率在舒尼替尼组和慰藉剂组划分为22%和17%。
两个治疗组中的大多治疗相关不良反映为1或2级。舒尼替尼组和慰藉剂组划分有54%和50%的受试者陈诉有3或4级的治疗相关不良反映。
静脉血栓事务
在治疗的双盲期,胃肠间质瘤(GIST)研究A中舒尼替尼组有7例(3%)受试者泛起静脉血栓事务,其中5例受试者为3级深静脉血栓事务(DVT), 2例为1或2级。7例受试者中的4例在第一次视察到深静脉血栓后中止治疗。慰藉剂组无静脉血栓事务。
接受舒尼替尼治疗的胰腺神经内渗透瘤受试者有1例(1%)发生静脉血栓事务,而慰藉剂组受试者中有5例(6%)。舒尼替尼组受试者为2级血栓。慰藉剂组受试者有2例发生深静脉血栓事务,其中1例为3级;2例发生肺栓塞,1例为3级;1例为4级;1例发生3级颈静脉栓塞。
可逆性大脑后部白质脑病综合征(RPLS)
有数痫性发作和有放射影像学证据的可逆性大脑后部白质脑病综合征(RPLS)(<1%),部门为致死性。痫性发作和有RPLS相关症状/体征的受试者,如泛起高血压、头痛、警醒下降、精神功效改变和视力损失(包罗皮质性盲)应先举行医学处置赏罚,包罗控制血压,并建议暂时停用本品。以后,可凭证医生的判断思量恢复治疗。
胰腺和肝功效
若是受试者泛起胰腺炎或肝功效衰竭的症状,应阻止本品的治疗。在既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)受试者中,视察到舒尼替尼组和IFN-a组划分有5例(1%)和1例(<1%)受试者泛起胰腺炎。胰腺神经内渗透瘤受试者中,舒尼替尼组和慰藉剂组划分视察到1例受试者泛起胰腺炎。在经本品治疗的受试者中视察到肝中毒(详见黑框忠言及【注重事项】)。
肝胆异常
少见:胆囊炎,尤其非结石胆囊炎。
实验室检查
常见:血尿酸升高。
上市后履历
舒尼替尼批准使用后发现如下不良反映,由于这些反映是由一组数目不确定的人群自觉陈诉,因此不行能确切剖析他们发生的频率,或确定和药物袒露之间的因果关系。
血液和淋巴系统异常:血栓微血管。谎“屣蕴⑾喙氐某鲅挛。推荐暂停舒尼替尼使用;经治疗后在医师指导下可思量恢复用药。
免疫系统异常:超敏反映,包罗血管性水肿。
熏染和侵染:严重熏染(陪同或不陪同中性粒细胞镌汰),包罗会阴在内的坏死性筋膜炎。接受舒尼替尼治疗的患者最常见的熏染包罗呼吸道熏染(如,肺炎、支气管炎)-常见、尿道熏染-常见、皮肤熏染(如,蜂窝织炎)-常见、脓毒血症/熏染性休克-少见、及脓肿(如,口腔、生殖器、肛门直肠、皮肤、肢体、内脏)-常见。熏染可能是细菌性(如,腹腔内熏染、骨髓炎)-常见、病毒性(如,鼻咽炎,口腔疱疹)-常见、或真菌性(如口腔、食道念珠菌熏染)-常见。
代谢和营养状态异常:肿瘤消融综合征(详见【注重事项】)。血糖降低已在舒尼替尼治疗中报道,在某些情形下有临床症状。
骨骼肌肉和结缔组织异常:瘘管形成,有时与肿瘤坏死和/或消退相关;下颌骨坏死(ONJ)(详见【注重事项】);肌病和/或横纹肌消融症,陪同或不陪同急性肾衰。发现肌中毒症状或体征的患者,应接受药物治疗。
肾脏和泌尿系统异常:肾功效损伤和/或肾衰;卵白尿;少数肾病综合征。推荐举行基线尿剖析,监控患者卵白尿生长或加重。对中度到重度卵白尿患者一连舒尼替尼治疗的清静性,尚未系统评估。对肾病综合征患者,终止舒尼替尼治疗。
呼吸系统异常:肺栓塞(详见【注重事项】)。
皮肤和皮下组织异常:坏疽性脓皮。奕ヒ⒀粜裕欢嘈涡院彀吆蚐tevens-Johnson综合征(SJS)-有数。
血管异常:动脉血栓栓塞事务。最常见的事务包罗脑血管意外、短暂性脑缺血发作及脑梗。除了潜在的恶性病和年岁 ³65 岁以外,与动脉血栓栓塞事务相关的风险因素还包罗高血压、糖尿病和既往血栓栓塞病。
出血事务:肺、胃肠道、肿瘤、泌尿道和脑出血。
神经系统异常:味觉异常,包罗味觉损失。
内渗透异常:临床研究及上市后用药曾陈诉有数甲状腺性能亢进,部门随后泛起甲状腺性能低下;甲状腺炎-少见。
心脏异常:心肌病、心肌缺血、心肌梗死。
胃肠道异常:食管炎-常见。
包罗一些致死性。
急性冠状动脉综合征、心绞痛、不稳放心绞痛,冠状动脉壅闭,心肌缺血。
急性心肌梗死、心肌梗死、无症状性心肌梗死。
 
禁忌
对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。
 
注重事项
尚缺乏充实的中国人群临床研究数据,建议在有本品使用履历的医生指导下使用。
皮肤和组织
皮肤退色是在临床试验中陈诉的一种很常见的不良反映,可能因活性物质的颜色(黄色)造成。应见告受试者,使用舒尼替尼治疗时代还可能泛起头发或皮肤脱色。其他可能的皮肤影响包罗皮肤干燥、变厚或开裂以及手掌和脚底板泛起水泡或偶见皮疹。
上述不良事务没有累积效应,一样平常情形下可逆,通常不会导致治疗终止。
需要小心那些可导致殒命的有数严重皮肤反映,已报道病例包罗多形性红斑(EM)、疑似Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)。若泛起疑似SJS,TEN,或EM的症状或体征(如渐进性加重的皮疹,:喜⒎浩鹚莼蝠つに鹕耍υ萃J婺崽婺嶂瘟。若是确诊SJS或TEN,就必须终止舒尼替尼。疑似EM的病例中,在皮肤症状消退后,部门患者可耐受再次最先的较低剂量的舒尼替尼治疗;部门患者可接受舒尼替尼与皮质类固醇激素或抗组胺药的团结治疗。
肝毒性
本品具有肝毒性,可能导致肝脏功效衰竭或殒命。已在临床研究中(7/2281[0.3%])及上市后临床应用中视察到肝脏衰竭的发生。肝脏衰竭的体现包罗黄疸、氨基转移酶升高、和/或高胆红素血症陪同脑部疾病、凝血、和/或肾功效衰竭。在治疗最先前、每个治疗周期、以及临床需要时应监测肝功效(ALT, AST, 胆红素)。当泛起3级或4级药物相关的肝功效不良反映时应中止用药,若无法恢复应终止治疗。当患者在随后的肝功效化验中显示肝功效指标严重下降,或泛起其他的肝功效衰竭征状时,不行重新最先给药治疗。
对于本品在ALT或AST>2.5倍ULN或是肝氨基转移酶>5.0倍ULN的患者中的清静性未经确认。
心血管事务
若泛起充血性心力衰竭(CHF)的临床体现,建议阻止使用本品。
无充血性心力衰竭临床证据但射血分数小于50%以及射血分数低于基线20%的受试者也应阻止本品治疗和/或减低剂量。
上市后曾陈诉心血管事务,包罗心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死,部门为致死性。本品应慎用于对这些事务有风险或病史的患者。接受舒尼替尼治疗的胃肠间质瘤和肾细胞癌患者中泛起左心室射血分数下降的人数多于慰藉剂组或IFN-α组。在胃肠间质瘤(GIST)的研究A的双盲期, 舒尼替尼组和慰藉剂组划分有22/209 例(11%)受试者和 3/102例(3%)受试者泛起了治疗相关的左心室射血分数 (LVEF) 低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼组22例LVEF改变的受试者中有9例未经处置赏罚自行恢复;5例受试者经处置赏罚后恢复正常(1例受试者减低剂量;4例受试者另给予抗高血压药或利尿剂治疗);6例受试者竣事研究但没有恢复情形的纪录。此外,舒尼替尼组有3例(1%)受试者泛起3级左心室缩短功效下降至LVEF<40%,其中2例受试者未接受研究药物进一步治疗即殒命。慰藉剂组无受试者泛起3级LVEF下降。在胃肠间质瘤(GIST)研究A的双盲期,两组各有1例受试者(舒尼替尼组<1%;慰藉剂组为1%)死于心力衰竭;两组各有2例受试者(舒尼替尼组为1%;慰藉剂组为2%)治疗后死于心脏骤停。
在既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)受试者的研究中,舒尼替尼组和IFN-a组划分有 103/375例 (27%) 和54/360例 (15%) 的受试者泛起 LVEF值低于正常值下限(LLN);划分有26例(7%)和7例(2%)的受试者泛起LVEF值低于50%,且较基线值下降20%以上。舒尼替尼组4例(1%)受试者泛起左心室功效障碍,2例 (<1%)受试者诊断为充血性心衰(CHF)。
在胰腺神经内渗透瘤3期研究中,舒尼替尼组83例受试者中有2例(2%)陈诉发生心脏衰竭且导致殒命,而慰藉剂组受试者无。
本品临床研究中扫除了治疗前12个月内发生心脏事务的患者,如心肌梗死(包罗严重/不稳固性心绞痛)、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作或肺栓塞的患者。现在尚不能明确陪同上述症状的患者生长为药物相关性左心室功效障碍的风险是否会增高。建议处方医生自行权衡药物应用价值及其潜在的风险。此类患者接受本品治疗时,应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征,也应思量举行基线和定期LVEF评估。对于没有心脏危险因素的患者,应思量举行基线射血分数的评估。
QT间期延伸和尖端扭转型室性心动过速
研究显示本品可延伸QT间期,且呈剂量依赖性。QT间期延伸可能会导致室性心律失常的风险增添,包罗尖端扭转型室性心动过速。接受本品治疗的患者中,视察到不到0.1%的患者泛起尖端扭转型室性心动过速。
本品应慎用于已知有QT间期延伸病史的患者、服用抗心律失常或可延伸QT间期药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质杂乱的患者。应用本品时,应思量在治疗时代定期监测心电图和电解质(镁和钾)。与CYP3A4强抑制剂合并用药时,可能会增添舒尼替尼血浆药物浓度, 应慎用并思量降低本品的剂量 (见【用法和用量】)。
高血压
应对高血压患者举行血压监测,并凭证需要举行尺度的降压治疗。若是发生严重高血压,建议暂时停用本品,直至高血压获得控制。
既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼组和IFN-a组划分有127/375例(34%)和13/360例(4%)的受试者泛起了高血压;其中3级高血压划分为50/375例(13%)和1/360例(<1%)。21/375例(6%)受试者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。4例因高血压导致中止治疗,其中1例是恶性高血压受试者。
胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼组和慰藉剂组各个级别高血压的发生情形相似。舒尼替尼组3级高血压为9/202例(4%);慰藉剂组未视察到3级高血压。无受试者因高血压而中止治疗。
在胰腺神经内渗透瘤(pNET)3期研究中,22/83例(27%)舒尼替尼组受试者和4/82例(5%)慰藉剂组受试者发生高血压。其中83例舒尼替尼组胰腺神经内渗透瘤受试者中有8例(10%)陈诉3级高血压,而82例慰藉剂组受试者为1例(1%)。7/83例(8%)胰腺神经内渗透瘤受试者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。1例因高血压导致中止治疗。
无4级高血压的陈诉。
既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼组32/375例(9%)和IFN-a组3/360例(1%)受试者发生了严重高血压(缩短压>200 mmHg或舒张压>110 mmHg)。胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼组8/202例(4%)和慰藉剂组1/102例(1%)的受试者发生了严重高血压。 胰腺神经内渗透瘤研究中,舒尼替尼组8/80例(10%)和慰藉剂组2/76例(3%)发生严重高血压。
出血事务
上市后陈诉中,曾陈诉出血事务,包罗胃肠道、呼吸系统、肿瘤、泌尿道和脑出血,部门为致死性。
晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼组140/375例 (37%)和IFN-a组35/360例(10%)受试者发生了出血事务。大部门为1级或2级;仅有1例既往未经治疗的受试者发生5级胃出血。
胃肠间质瘤(GIST)研究A的双盲期,舒尼替尼组37/202例(18%)和慰藉剂组17/102例(17%)受试者发生了出血事务。两组划分有14/202例(7%)和9/102例(9%)受试者发生3或4级出血事务。此外,慰藉剂组有1例受试者在治疗第2周期泛起致死性胃肠道出血。
在胰腺神经内渗透瘤(pNET)3期研究中,18/83例(22%)舒尼替尼组受试者发生除鼻衄之外的出血事务,而慰藉剂组为8/82例(10%)。17/83例(20%)舒尼替尼组受试者发生鼻衄,而慰藉剂组为4例(5%)。胰腺神经内渗透瘤研究中,1/83例(1%)舒尼替尼组受试者发生3级鼻衄,无一例受试者发生其它3或4级出血事务。而慰藉剂组受试者3/82例(4%)发生3或4级出血事务。
鼻衄是所陈诉的最常见的出血不良反映。晚期肾细胞癌(RCC)、胃肠间质瘤(GIST)及胰腺神经内渗透瘤(pNET)受试者中少见的出血不良反映包罗直肠、牙龈、上消化道、生殖器和伤口出血。
舒尼替尼治疗的受试者中曾视察到肿瘤相关性出血。这些事务可能会突然发生,肺部肿瘤受试者可能会发生严重和危及生命的咯血或肺栓塞。对于使用舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌、胃肠间质瘤和转移性肺癌的患者,在临床试验中曾视察到肺出血病例,其中某些是致命性的,这种情形在上市后使用历程中也有报道。尚未批准本品在肺癌受试者中应用。胃肠间质瘤(GIST)的研究A中,接受本品治疗的202例受试者中有5例(3%)治疗后泛起3级和4级肿瘤出血,肿瘤出血最早发生在第1个周期,最晚发生在第6个周期;其中1例肿瘤出血后未接受进一步治疗,其余4例受试者均未因肿瘤出血而阻止治疗或延迟治疗。胃肠间质瘤(GIST)的研究A中,慰藉剂组未视察到瘤内出血。对于这些事务的临床评估应包罗一连全血细胞计数(CBCs)和体检。
胃肠道
严重且有时致死性的胃肠道并发症(包罗胃肠穿孔)有数于接受本品治疗的腹腔内肿瘤患者。
胃肠道不良事务
恶心、腹泻、口腔炎、消化不良和吐逆是最常陈诉的治疗相关性胃肠道不良事务。针对需要治疗的胃肠道不良事务的支持性照顾护士可包罗止吐或止泻药。
胰腺炎
在舒尼替尼临床试验中,曾陈诉过胰腺炎。在接受舒尼替尼治疗的种种实体瘤受试者中曾视察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情形。在患有种种实体瘤的受试者中,脂肪酶水平升高是暂时性的,一样平常情形下不陪同有胰腺炎的体征或症状。若是泛起胰腺炎症状,患者应停用舒尼替尼,并接受适当的支持性照顾护士。
甲状腺功效不全
建议举行基线甲状腺功效的实验室检查,甲状腺功效低下或亢进的患者在接受本品治疗之前应给予响应的尺度治疗。所有患者应在接受本品治疗时亲近监测甲状腺功效不全的症状和体征,包罗甲状腺功效低下、甲状腺功效亢进和甲状腺炎。对有甲状腺功效不全症状和体征的患者应举行甲状腺功效的实验室监测,并响应给予尺度治疗。
胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼组8例(4%)和慰藉剂组1例(1%)受试者泛起甲状腺功效低下。既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼组61例(16%)和IFN-α组3例(1%)受试者泛起甲状腺功效低下。胰腺神经内渗透瘤3期研究中,6/83例(7%)舒尼替尼组受试者和1/82例(1%)慰藉剂组受试者陈诉了甲状腺功效低下的不良事务。
临床试验和上市后用药履历也报道了一些甲状腺功效亢进事务,部门后续有甲状腺功效低下发生。
痫性发作
在舒尼替尼的临床研究中,具有脑转移放射学证据的受试者泛起了痫性发作。此外,有少少数 (<1%) 受试者泛起痫性发作和可逆性大脑后部白质脑病综合征 (RPLS) 的放射学证据,部门为致死性。若是患者痫性发作或泛起切合 RPLS 的体征/症状(如高血压、头痛、警醒下降、心理性能改变和视力损失,包罗皮质盲),应通过医疗治理控制病症,包罗控制高血压。建议暂时停用舒尼替尼;在症状缓解后,可凭证主治医生的判断继续治疗。
伤口愈合
接受舒尼替尼治疗的患者曾陈诉泛起伤口愈合缓慢。建议正在举行重大外科手术的患者暂停给药以预防该征象发生。对于重大外科手术后何时最先治疗的临床履历有限。因此应凭证接受重大外科手术后患者的康复水平,由临床判断是否重新最先给药。
下颌骨坏死(ONJ)
临床研究中有数ONJ,上市后用药曾陈诉ONJ。大部门泛起ONJ的患者均既往或陪同双膦酸酯静脉给药,这是已确认的可能引起ONJ的风险因素。因此无论合并或序贯给予舒尼替尼和双磷酸酯静脉给药,均需特殊注重。
侵入性牙科手术也被确以为会引起ONJ的风险因素。在给予舒尼替尼治疗前应思量举行牙科检查及适当的预防性措施。既往或陪同双磷酸酯静脉给药、侵入性牙科手术的患者应阻止接受舒尼替尼治疗。
肿瘤消融综合征 (TLS)
有数的致死性的肿瘤消融综合症TLS,在临床研究及上市后的应用中报道不多。接受舒尼替尼治疗前肿瘤负荷高的患者发生TLS的风险较高,应该严密监测,凭证病情酌情用药。
肾上腺功效
对于履历应激如手术、创伤或严重熏染的患者,建议医生在对本品开具处方时应监测患者的肾上腺功效的情形。
大鼠和猴的14天至9个月的重复给药的非临床研究中陈诉舒尼替尼有肾上腺毒性,其血浆袒露量为临床研究视察到的AUC的0.7倍。肾上腺组织学转变的特征为出血、坏死、充血、肥大和炎症。临床研究中,获得了336例受试者的CT/MRI数据,这些受试者接受1个或多个周期舒尼替尼治疗,未发现肾上腺出血或坏死。在本品的多个临床研究中对近400例受试者举行了ACTH刺激试验,在ACTH刺激试验基线检查正常的受试者中,1例受试者在治疗时代生长为一连的ACTH刺激试验效果异常,但无法诠释其缘故原由,可能与本品的治疗有关。另外11例ACTH刺激试验基线检查正常的受试者,末次检查效果异常,刺激后可的松峰值为12~16.4μg/dL(正常值> 18 μg/dL)。没有临床证据批注这些受试者有肾上腺功效不全。
实验室检查
接受本品治疗的患者应在每个治疗周期最先时检查全血细胞计数(CBCs)、血小板计数、血生化(包罗血磷)。
坏死性筋膜炎
曾陈诉有数的包罗会阴在内的坏死性筋膜炎病例,部门为致死性。泛起坏死性筋膜炎的患者应终止舒尼替尼治疗,并连忙接受适当的治疗。
卵白尿
曾陈诉卵白尿和有数的肾病综合征病例,推荐举行基线和定期尿剖析,凭证临床指征举行24小时的尿卵白后续测定,监控患者卵白尿生长或加重。对中度到重度卵白尿患者一连舒尼替尼治疗的清静性,尚未系统评估。对肾病综合征患者或降低剂量后尿卵白≥3 g仍重复泛起的患者,终止舒尼替尼治疗。
低血糖症
舒尼替尼已与有症状的低血糖症有关,而低血糖症可能导致意识损失,或需要住院治疗。在临床试验中,使用舒尼替尼治疗的2%的胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌(RCC)患者,和约10%的胰腺神经内渗透瘤(pNET)的患者发生低血糖。。对于使用舒尼替尼治疗胰腺神经内渗透瘤(pNET)的患者,已存在的血糖异常并非发生在所有履历了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更为严重。应在舒尼替尼治疗中和停药后,定期检查血糖水平。评估是否需要调整抗糖尿病药物的剂量,以降低低血糖风险。
对驾驶和使用机械能力的影响
未举行过有关本品对驾驶或操作机械能力影响的研究。应见告患者在使用舒尼替尼治疗时代可能会头晕。
 
忠言语
忠言:肝毒性
在临床研究和上市后的临床应用中视察到患者发生肝毒性反映,肝毒性可能是重度的,有陈诉致死病例。(详见“注重事项”)
 
孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇
孕妇接受舒尼替尼治疗可能会危险胎儿。由于血管形成是胚胎和胎儿发育的要害,舒尼替尼抑制血管形成,可能对妊娠发生不良作用。在对大鼠和家兔举行的动物生殖研究中,舒尼替尼体现出了致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。未在孕妇中对本品举行充实的、严酷对照的研究。若是患者妊娠时代使用本品或接受本品治疗时代妊娠,应见告患者药物对胎儿的潜在:。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。
在妊娠大鼠(0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日剂量)和妊娠家兔(0.5,1,5,20mg/kg/日剂量)中评价了舒尼替尼对胚胎的影响。5mg/kg/日剂量时(约为人推荐日剂量[RDD]AUC的5.5倍),视察到大鼠的胚胎殒命和发育异常的发生率显着增添。家兔实验中,5mg/kg/日剂量时发现胚胎殒命发生率显着增添,当剂量≥1mg/kg/日时(约为人推荐日剂量50mg/日时AUC的0.3倍)发现发育异常。对发育的影响包罗大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增添。家兔实验中,1mg/kg/日剂量视察到唇裂,5mg/kg/日(约为人推荐日剂量AUC的2.7倍)剂量视察到唇裂和腭裂。大鼠实验中,当剂量≤3mg/kg/日时(约为人推荐日剂量的2.3倍)未见胎仔流产或畸形。
在妊娠大鼠生产前后的发育研究中对舒尼替尼(剂量划分为0.3,1.0,3.0 mg/kg/日)举行了评估。在剂量不低于1mg/kg/日时,母体体重增添在孕期和哺乳期下降,但当剂量未到达3mg/kg/日(约莫为患者接受推荐日剂量时AUC的2.3倍)时,未视察到母体生殖毒性。3 mg/kg/日的高剂量时,视察到雌性和雄性子女在出生时直至断奶前均泛起体重下降,而雄性子女在断奶后仍泛起体重下降。剂量最高为3 mg/kg/日(约莫为患者接受推荐日剂量时AUC的2.3倍)时,未视察到其他发育毒性。
哺乳妇女
舒尼替尼和/或其代谢物能从大鼠乳汁泌出。给予泌乳的雌性大鼠15mg/kg舒尼替尼,舒尼替尼及其代谢物大量地从乳汁中泌出,其在乳汁中的浓度高达其在血浆中浓度的12倍。但尚不知舒尼替尼及其主要活性代谢物是否从人乳汁中泌出。由于药物通?纱尤巳橹忻诔,而且药物对乳儿有潜在严重不良反映,哺乳妇女接受药物治疗时,在思量药物对母亲的主要性的同时,应权衡决议是否阻止哺乳或阻止治疗。
儿童用药
本品用于儿童患者的清静性和有用性尚未明确。
晚年用药
接受本品治疗的825例胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌(RCC)受试者中有277例(34%)年岁在65岁或65岁以上。在胰腺神经内渗透瘤3期研究中,22例(27%)接受舒尼替尼治疗的受试者为65岁及65岁以上。未发现年轻受试者与晚年受试者在清静性或有用性方面存在差异。
药物相互作用
CYP3A4 抑制剂:CYP3A4强抑制剂,如酮康唑,可增添舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或抑制作用最小的合并用药。康健自愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼,同时给予CYP3A4强抑制剂(酮康唑),可导致总体(舒尼替尼及其主要活性代谢产物)的Cmax和AUC0-∞划分增添49%和51%。舒尼替尼与CYP3A4酶系强抑制剂(例如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)同时应用时,可增添舒尼替尼浓度,葡萄柚也可增添舒尼替尼的血药浓度。若是必须与CYP3A4强抑制剂同时应用时,需要思量降低本品剂量(见【用量和用法】)。
CYP3A4 诱导剂:CYP3A4诱导剂,如利福平,可降低舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或诱导作用最小的合并用药。康健自愿者服用单剂舒尼替尼,同时给予CYP3A4强诱导剂(利福平),可导致总体(舒尼替尼及其主要活性代谢产物)的Cmax和AUC0-∞划分降低23%和46%。舒尼替尼与CYP3A4酶系诱导剂(例如:地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草)同时应用时,可降低舒尼替尼浓度。圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度,患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用圣约翰草。若是必须与CYP3A4诱导剂同时应用时,需要思量增添本品剂量(见【用量和用法】)。
CYP抑制和诱导的体外研究:体外研究效果批注舒尼替尼不会诱导或抑制主要的CYP酶。对人肝微粒体和肝细胞CYP亚型(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A9/11)的体外研究批注舒尼替尼和其主要活性代谢物不会与依烂魅这些酶代谢的药物发生有临床意义的相互作用。
 
药物过量
处置赏罚本品药物过量的要领包罗一样平常的支持性措施。无治疗本品过量的特效解毒剂。若是有临床指征时,应接纳催吐或洗胃扫除未吸收的药物。曾陈诉意外的药物过量事务,这些病例或者与舒尼替尼已知的不良反映相符,或者无不良反映。一例人为的药物过量由于摄取舒尼替尼1500 mg试图自杀引起,但并无不良反映。非临床研究中在500mg/kg(3000mg/m)/日,最少给药5天即视察到大鼠殒命。在此剂量水平,毒性反映征象包罗肌肉协调障碍、摇头、运动镌汰、眼睛渗透物、竖毛和胃肠道不适。在更低剂量水平但更长治疗一连时间时也视察到殒命及相似的毒性反映征象。