一个对中国患者极其主要的肺癌新药：奥希替尼（AZD9291）
文-菠萝博士
摘要：
文-菠萝博士
摘要：
· 三代EGFR靶向药物奥希替尼，周全优于化疗。
· 对亚裔不吸烟女性患者效果尤其好。
· 对脑转患者同样有用。
· 使用必须配合基因测序。
（一）
上个月，音乐之都维也纳，响起了热烈掌声。
这次，不是由于音乐，而是由于科学。在这里举行的天下肺癌大会上，宣布了万众瞩目的肺癌靶向药物，奥希替尼的首个三期临床试验数据，效果令人振奋。 “奥希替尼”这个名字许多人不熟悉，但它有个如雷贯耳的小名：AZD9291！
这个药还没上市，就已经被宽大中国患者熟知多年。等着使用奥希替尼的患者，中国最多，没有之一。
为什么呢？
由于它是许多中国患者需要的第三代EGFR靶向药物！
咱们先温习一下肺癌的分类：
肺癌=非小细胞肺癌（~85%）+小细胞肺癌（~15%）。
非小细胞肺癌又可以按两个系统分：
（凭证细胞形态）非小细胞肺癌=腺癌+鳞癌+大细胞癌；
（凭证基因突变）非小细胞肺癌=EGFR突变+ALK突变+KRAS突变….
细胞形态和基因突变被团结在一起，才是较量完整的形貌，好比EGFR突变肺腺癌，KRAS突变肺鳞癌，等等。
就像人有许多分类系统，人=高人+矮人；人=富人+穷人；人=帅人+丑人。团结起来才会有“高富帅”，“矮丑穷”。
奥希替尼是第三代EGFR靶向药物，顾名思义，针对的是EGFR突变的肺癌患者。
很有意思的是，西欧肺癌患者中EGFR突变不到10%，而中国肺癌患者中却有近30%，肺腺癌中更是高达50%以上！以是我？缧，所有的EGFR靶向药物，从一代到三代，都像是西欧药厂专门给中国患者订制的。
（二）
EGFR突变患者通常会先使用第一代EGFR靶向药物，好比易瑞沙、特罗凯或者国产的凯美纳。无论哪一个，最最先效果都往往很不错，但惋惜，平均1年左右，大多数患者都市对一代靶向药物发生耐药性。若是肿瘤快速希望，就需要换药了。
耐药的泛起，通常是由于癌细胞发生了转变，差异患者发生的转变是差异的。其中51%-63%有由于EGFR基因又发生了一个叫T790M的新突变(也是EGFR突变的一种)。这个突变，让一代药物无法再抑制突变卵白，因而失效。
我们常把靶向药物比作钥匙，突变基因比作锁。发生T790M突变后，相当于锁换了，因此原来的钥匙就没用了。下图红色的就是靶向药，白色是突变的EGFR卵白：
耐药怎么办呢？以往，耐药后险些只能换成混淆化疗方案，但三代药物奥希替尼的泛起，给由于T790M新突变而耐药的患者提供了更好的一个选择。
它到底幸亏哪儿呢？请看这次宣布的“奥希替尼 vs 化疗”的三个回合数据：
第一回合，比中位无希望生涯期。
· 奥希替尼10.1个月，化疗4.4个月。奥希替尼胜！1：0
第二回合，比客观缓解率。
· 奥希替尼71%，化疗31%。奥希替尼胜！2：0
第三回合，比显著副作用比例。
· 奥希替尼23%，化疗47%。奥希替尼胜！3：0
一句话，奥希替尼周全碾压化疗，不仅疗效更好，副作用也更小。因此，理应成为T790M耐药患者的首选。
这些数据是针对所有T790M突变患者而言的，若是对患者进一步细分，尚有一些特殊有趣的发现：
· 亚裔（含中国），比非亚裔患者受益大!
· 女性比男性患者受益大!
· 不吸烟比吸烟患者受益大!
加起来说明什么？
说明有T790M突变的患者，使用奥希替尼都市获益，但它很可能对中国宽大不吸烟的女性肺癌患者资助会更大！
（三）
奥希替尼是“精准医疗”的典型规范。
所有EGFR一代耐药的人都应该用奥希替尼么？
不是的！
它最有用的是针对T790M突变患者，这占耐药患者的一泰半。但对由于此外缘故原由，好比cMET，或者HER2基因扩增而导致的耐药，它效果并欠好，极可能还不如化疗，以是我不推荐盲试。
为了不铺张名贵的时间和款子，EGFR突变肺癌患者若是泛起耐药，必须做的第一件事儿就是：
对新的肿瘤举行基因测序！
万万注重，只管要测耐药后的肿瘤，而不是最最先的肿瘤！由于肿瘤在治疗历程中是会一直转变的。现在的它，纷歧定是原来的它。通过基因测序，若是确认T790M突变，那么一定应该思量奥希替尼。若是没有T790M突变，用其它疗法，或许效果更好。
怎么做基因检测呢？
简朴来说，有两种主要方式，一是检测肿瘤组织（或胸水）样品，二是检测血液中的肿瘤DNA。前者是黄金尺度，后者是最近飞速生长的“无创基因检测”。
现在来看，推荐的照旧用肿瘤组织（或胸水）样品测序。但若是由于种种缘故原由无法取样（好比是骨转或者脑转），那么液体活检可以思量。
这次的临床试验批注，肿瘤组织阳性患者，只有50%左右液体活检也是阳性。以是，若是液体活检是阳性，可以思量使用奥希替尼，但若是是阴性，也不应该彻底放弃，而可以再实验组织活检，以确定到底是否有T790M突变。
（四）
这次宣布的数据尚有一点让许多医生和患者特殊兴奋：
奥希替尼对脑转移有用！
这太主要了！
由于EGFR突变肺癌患者，50%以上都市发生脑转移，比没有EGFR突变的患者高许多。而一代EGFR靶向药物，绝大多数会被血脑屏障挡在外面，无法进入大脑。以是，一旦发生脑转，治疗效果就大打折扣，患者生涯质量和生涯时间都市受到很大影响。
以往，对这些患者没有什么好措施，通常只有放疗这个选项。
但从动物实验到早期临床数据，各人都发现奥希替尼可以突破血脑屏障，以是各人一直很期待在大规模试验中，它能对脑转患者显示疗效。
很幸运，事实确实云云！
在这次加入临床试验的419位患者中，有144是脑转移。化疗组的中位无希望生涯是4.4个月，而奥希替尼组延伸到了8.5个月，和没有脑转移患者的效果险些一样。这是以往药物都没有实现的。
值得一提的是，奥希替尼不仅可以缩小携带T790M耐药突变的脑转病灶，而且对还没有耐药的EGFR突变脑转患者同样有用。在另一个正在举行的代号为BLOOM的临床试验中，早期效果显示，20位EGFR突变（无T790M突变）的软脑膜转移患者中，至少有7位情形泛起显著改善。
这说明，EGFR患者若是泛起脑转，无论是否有T790M突变，使用奥希替尼都很可能是比第一代靶向药物更好的选择。
（五）
毫无疑问，奥希替尼这次的数据很赞，一定会改变EGFR突变肺腺癌的治疗模式。奥希替尼现在已经在西欧和日本、加拿大、韩国、香港等地上市，在中国大陆也正在加速审批，希望能尽快惠及患者。
现在最值得期待的是还没宣布的总生涯率数据。这个由于需要更长时间的追踪，往往会过1，2年才知道。肿瘤缩小虽然好，但能真正显著延伸患者的总生涯时间，才真配得上“神药”的称谓。
请切记：孟加拉ag亚娱制药股份限公司生产的Tagrix是迄今为止奥希替尼（AZD9291）在天下上唯一获得正当生产的仿制药，其他国家（包罗印度、老挝、斯里兰卡、埃及、巴拉圭等在内）生产的AZD9291都未获得正当授权生产，均属私下非法仿制，均得不到当地政府的正当批准并脱离了严酷羁系。为确保患者康健，请务必使用正当生产的正规产物！
本文作者：菠萝，本名李治中，清华生物系本科，杜克大学癌症生物学博士；美国诺华癌症新药开发部资深研究员；喜欢科研、科普和公益；《癌症-真相：医生也在读》一书作者；民众号“康健不是闹着玩儿”运营者；公益平台“向日葵儿童癌症”提倡人。
· 对亚裔不吸烟女性患者效果尤其好。
· 对脑转患者同样有用。
· 使用必须配合基因测序。
（一）
上个月，音乐之都维也纳，响起了热烈掌声。
这次，不是由于音乐，而是由于科学。在这里举行的天下肺癌大会上，宣布了万众瞩目的肺癌靶向药物，奥希替尼的首个三期临床试验数据，效果令人振奋。 “奥希替尼”这个名字许多人不熟悉，但它有个如雷贯耳的小名：AZD9291！
这个药还没上市，就已经被宽大中国患者熟知多年。等着使用奥希替尼的患者，中国最多，没有之一。
为什么呢？
由于它是许多中国患者需要的第三代EGFR靶向药物！
咱们先温习一下肺癌的分类：
肺癌=非小细胞肺癌（~85%）+小细胞肺癌（~15%）。
非小细胞肺癌又可以按两个系统分：
（凭证细胞形态）非小细胞肺癌=腺癌+鳞癌+大细胞癌；
（凭证基因突变）非小细胞肺癌=EGFR突变+ALK突变+KRAS突变….
细胞形态和基因突变被团结在一起，才是较量完整的形貌，好比EGFR突变肺腺癌，KRAS突变肺鳞癌，等等。
就像人有许多分类系统，人=高人+矮人；人=富人+穷人；人=帅人+丑人。团结起来才会有“高富帅”，“矮丑穷”。
奥希替尼是第三代EGFR靶向药物，顾名思义，针对的是EGFR突变的肺癌患者。
很有意思的是，西欧肺癌患者中EGFR突变不到10%，而中国肺癌患者中却有近30%，肺腺癌中更是高达50%以上！以是我？缧，所有的EGFR靶向药物，从一代到三代，都像是西欧药厂专门给中国患者订制的。
（二）
EGFR突变患者通常会先使用第一代EGFR靶向药物，好比易瑞沙、特罗凯或者国产的凯美纳。无论哪一个，最最先效果都往往很不错，但惋惜，平均1年左右，大多数患者都市对一代靶向药物发生耐药性。若是肿瘤快速希望，就需要换药了。
耐药的泛起，通常是由于癌细胞发生了转变，差异患者发生的转变是差异的。其中51%-63%有由于EGFR基因又发生了一个叫T790M的新突变(也是EGFR突变的一种)。这个突变，让一代药物无法再抑制突变卵白，因而失效。
我们常把靶向药物比作钥匙，突变基因比作锁。发生T790M突变后，相当于锁换了，因此原来的钥匙就没用了。下图红色的就是靶向药，白色是突变的EGFR卵白：
耐药怎么办呢？以往，耐药后险些只能换成混淆化疗方案，但三代药物奥希替尼的泛起，给由于T790M新突变而耐药的患者提供了更好的一个选择。
它到底幸亏哪儿呢？请看这次宣布的“奥希替尼 vs 化疗”的三个回合数据：
第一回合，比中位无希望生涯期。
· 奥希替尼10.1个月，化疗4.4个月。奥希替尼胜！1：0
第二回合，比客观缓解率。
· 奥希替尼71%，化疗31%。奥希替尼胜！2：0
第三回合，比显著副作用比例。
· 奥希替尼23%，化疗47%。奥希替尼胜！3：0
一句话，奥希替尼周全碾压化疗，不仅疗效更好，副作用也更小。因此，理应成为T790M耐药患者的首选。
这些数据是针对所有T790M突变患者而言的，若是对患者进一步细分，尚有一些特殊有趣的发现：
· 亚裔（含中国），比非亚裔患者受益大!
· 女性比男性患者受益大!
· 不吸烟比吸烟患者受益大!
加起来说明什么？
说明有T790M突变的患者，使用奥希替尼都市获益，但它很可能对中国宽大不吸烟的女性肺癌患者资助会更大！
（三）
奥希替尼是“精准医疗”的典型规范。
所有EGFR一代耐药的人都应该用奥希替尼么？
不是的！
它最有用的是针对T790M突变患者，这占耐药患者的一泰半。但对由于此外缘故原由，好比cMET，或者HER2基因扩增而导致的耐药，它效果并欠好，极可能还不如化疗，以是我不推荐盲试。
为了不铺张名贵的时间和款子，EGFR突变肺癌患者若是泛起耐药，必须做的第一件事儿就是：
对新的肿瘤举行基因测序！
万万注重，只管要测耐药后的肿瘤，而不是最最先的肿瘤！由于肿瘤在治疗历程中是会一直转变的。现在的它，纷歧定是原来的它。通过基因测序，若是确认T790M突变，那么一定应该思量奥希替尼。若是没有T790M突变，用其它疗法，或许效果更好。
怎么做基因检测呢？
简朴来说，有两种主要方式，一是检测肿瘤组织（或胸水）样品，二是检测血液中的肿瘤DNA。前者是黄金尺度，后者是最近飞速生长的“无创基因检测”。
现在来看，推荐的照旧用肿瘤组织（或胸水）样品测序。但若是由于种种缘故原由无法取样（好比是骨转或者脑转），那么液体活检可以思量。
这次的临床试验批注，肿瘤组织阳性患者，只有50%左右液体活检也是阳性。以是，若是液体活检是阳性，可以思量使用奥希替尼，但若是是阴性，也不应该彻底放弃，而可以再实验组织活检，以确定到底是否有T790M突变。
（四）
这次宣布的数据尚有一点让许多医生和患者特殊兴奋：
奥希替尼对脑转移有用！
这太主要了！
由于EGFR突变肺癌患者，50%以上都市发生脑转移，比没有EGFR突变的患者高许多。而一代EGFR靶向药物，绝大多数会被血脑屏障挡在外面，无法进入大脑。以是，一旦发生脑转，治疗效果就大打折扣，患者生涯质量和生涯时间都市受到很大影响。
以往，对这些患者没有什么好措施，通常只有放疗这个选项。
但从动物实验到早期临床数据，各人都发现奥希替尼可以突破血脑屏障，以是各人一直很期待在大规模试验中，它能对脑转患者显示疗效。
很幸运，事实确实云云！
在这次加入临床试验的419位患者中，有144是脑转移。化疗组的中位无希望生涯是4.4个月，而奥希替尼组延伸到了8.5个月，和没有脑转移患者的效果险些一样。这是以往药物都没有实现的。
值得一提的是，奥希替尼不仅可以缩小携带T790M耐药突变的脑转病灶，而且对还没有耐药的EGFR突变脑转患者同样有用。在另一个正在举行的代号为BLOOM的临床试验中，早期效果显示，20位EGFR突变（无T790M突变）的软脑膜转移患者中，至少有7位情形泛起显著改善。
这说明，EGFR患者若是泛起脑转，无论是否有T790M突变，使用奥希替尼都很可能是比第一代靶向药物更好的选择。
（五）
毫无疑问，奥希替尼这次的数据很赞，一定会改变EGFR突变肺腺癌的治疗模式。奥希替尼现在已经在西欧和日本、加拿大、韩国、香港等地上市，在中国大陆也正在加速审批，希望能尽快惠及患者。
现在最值得期待的是还没宣布的总生涯率数据。这个由于需要更长时间的追踪，往往会过1，2年才知道。肿瘤缩小虽然好，但能真正显著延伸患者的总生涯时间，才真配得上“神药”的称谓。
请切记：孟加拉ag亚娱制药股份限公司生产的Tagrix是迄今为止奥希替尼（AZD9291）在天下上唯一获得正当生产的仿制药，其他国家（包罗印度、老挝、斯里兰卡、埃及、巴拉圭等在内）生产的AZD9291都未获得正当授权生产，均属私下非法仿制，均得不到当地政府的正当批准并脱离了严酷羁系。为确保患者康健，请务必使用正当生产的正规产物！
本文作者：菠萝，本名李治中，清华生物系本科，杜克大学癌症生物学博士；美国诺华癌症新药开发部资深研究员；喜欢科研、科普和公益；《癌症-真相：医生也在读》一书作者；民众号“康健不是闹着玩儿”运营者；公益平台“向日葵儿童癌症”提倡人。
